β-磺内酰胺新型合成方法研究

0 引言

磺内酰胺是磺酰胺类化合物中重要的杂环化合物，在合成有机化学、药物化学、农业化学等领域具有广泛用途。

在合成有机化学中，磺内酰胺被广泛用作开发新型高效方法、制备复杂分子和合成新化合物的关键底物。在不对称合成中，磺内酰胺还可作为手性助剂，用于立体选择性转化。β-磺内酰胺是β-内酰胺的类似物，也是氨基乙磺酸类化合物的环状形式，其结构可视为将β-内酰胺环上的羰基碳原子替换为与两个氧原子相连的硫原子。与β-内酰胺相比，β-磺内酰胺具有更高的反应活性，可发生开环生成牛磺酸类化合物，也可作为潜在手性助剂用于不对称催化反应。由于β-内酰胺类抗生素的滥用导致耐药性问题，结构类似的β-磺内酰胺受到关注；该类化合物不仅具有重要药物活性，也可作为抑制剂类药物。

例如，依替米贝类似物中的β-内酰胺结构是胆固醇肠道吸收抑制剂，可用于治疗高脂血症和血脂异常。相应的β-磺内酰胺类似物有望对同一靶标表现出增强活性，并可用于动脉粥样硬化的治疗和预防^[2]。

图 1 含β-磺内酰胺结构的依替米贝类似物

雷帕霉素是另一典型实例。该大环内酯具有免疫抑制活性，可用于预防器官移植排斥，尤其是肾移植排斥；其通过抑制T细胞增殖及多种细胞因子诱导的增殖反应发挥作用。雷帕霉素可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）这一丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，因此属于mTOR抑制剂。相关抑制剂还可通过直接或间接靶向肿瘤生长发挥抗癌作用。雷帕霉素结构的改变会影响其与mTOR的结合；接近三烯骨架甲氧基的修饰以及R基团变化，也会影响其与mTOR或FKBP酶的相互作用。已有研究制备了含β-磺内酰胺取代甲氧基的类似物^[1]。

图 2 含β-磺内酰胺结构的雷帕霉素类似物

β-磺内酰胺还被用于开发抗慢性乙型肝炎的新型临床候选药物，目标是阻止疾病进展为肝硬化或肝细胞癌。这些分子被设计用于靶向乙型肝炎病毒衣壳。在筛选出的多种磺胺类化合物中，β-磺内酰胺候选物在HepG2.2.15细胞中的EC₅₀为0.046 μM，表现出较强活性^[3]。

图 3 具有抗乙型肝炎病毒活性的β-磺内酰胺候选物

因此，开发温和、简便且高效的β-磺内酰胺合成方法具有重要意义。已知方法主要包括：磺酰氯与亚胺的[2+2]环加成反应（A）^[4-6]，α-溴甲基磺酰胺与α-卤代羰基化合物的分子间反应（B）^[7-8]，β-位带有离去基团的磺酰胺分子内烷基化反应（C）^[9]，以及β-氨基磺酰氯的分子内环化反应（D）^[10-12]。

图 4 β-磺内酰胺的经典合成方法

近年来，研究者进一步发展了多种新颖方法。Arvidsson等报道了一种操作简便、无需配体和添加剂、兼容乙烯基磺酰氟官能团的氧化偶联反应。该反应在室温下进行，具有化学选择性和E异构体选择性，可由商业硼酸制备多种β-芳基/杂芳基乙烯基磺酰氟；在此基础上，可通过“一锅点击”反应将中间体直接转化为芳基取代β-磺内酰胺^[13]。

图 5 β-芳基乙烯基磺酰氟的一锅法转化

Yadav课题组于2011年报道了由DMF/硫酸二甲酯促进的醛亚胺与磺酸[2+2]环加成反应^[14]。该方法以醛亚胺和磺酸为原料，利用易得的DMF/硫酸二甲酯加合物，在温和条件下通过一锅法高效不对称合成顺式-2,3,4-三取代β-磺内酰胺，为高腐蚀性和吸湿性的磺酰氯提供了替代方案。

两年后，Jarrahpour等使用Vilsmeier试剂，以良好至优异的产率温和高效地合成β-磺内酰胺^[15]。反应中，烷基磺酸与Vilsmeier试剂作用，原位生成烯砜中间体，随后与亚胺发生[2+2]环加成，得到相应的顺式β-磺内酰胺。该方法通过优化溶剂、试剂摩尔比和温度，避免了有毒及腐蚀性化合物的使用（图6）。

图 6 Yadav和Jarrahpour报道的β-磺内酰胺合成方法

Zarei报道了在室温、干燥二氯甲烷中，利用三聚磷氮二氯促进亚胺和磺酸转化为β-磺内酰胺的新方法^[16]。在三乙胺作用下，磺酸脱质子后与三聚磷氮二氯反应，随后经分子内消除原位生成烯砜中间体，并进一步与亚胺发生环加成，形成顺式β-磺内酰胺；水溶性副产物可通过水洗除去。

图 7 三聚磷氮二氯介导的β-磺内酰胺合成方法

1 材料与方法

1.1 材料与设备

1.1.1 仪器设备

表 1 仪器设备

1.1.2 药品试剂

表 2 药品试剂

1.2 实验方法

1.2.1 硝酮的制备

在100 mL梨形烧瓶中加入乙醇10 mL和苯甲醛0.95 mL（9.5 mmol，1.0 eq），再加入N-甲基羟胺盐酸盐1.8 g（20.7 mmol，2.2 eq）和碳酸氢钠1.1 g（13.2 mmol，1.4 eq）。加入磁子并组装回流装置，在60 ℃下搅拌反应18 h。

反应结束后，使用旋转蒸发器浓缩体系。将浓缩物以二氯甲烷10 mL稀释并转移至125 mL分液漏斗，加入水15 mL，振荡、放气2～3次，静置分层。上层为无色液体，下层为淡黄色液体，分离下层有机相。用饱和氯化钠溶液10 mL洗涤有机相2～3次，再以适量无水硫酸钠干燥。将有机相转移至洁净梨形烧瓶并浓缩，得到淡黄色针状晶体；使用乙醚重结晶，最终得到淡黄色方块状晶体2a，即硝酮。

图 8 硝酮2a的制备

1.2.2 亚砜与硝酮的反应

称取1.0当量亚砜1a和1.5当量硝酮2a，以甲苯1 mL为溶剂，一并加入10 mL耐压管中；加入磁子，盖上橡胶塞并加固封口。将反应体系置于恒温磁力搅拌器上，在80 ℃下搅拌反应4 h。

将反应体系转移至洗净并烘干的100 mL梨形烧瓶，以少量二氯甲烷冲洗耐压管1～2次并合并转移。向梨形烧瓶中加入少量硅胶粉，使用旋转蒸发器浓缩，得到黄色粉末状硅胶样品。

在洗净烘干的层析柱底部塞入一小团棉花并压实，铺一层石英砂，再加入约10 cm高的硅胶。打开旋塞并在柱底连接水泵，利用吸力使硅胶均匀紧实。将黄色粉末状硅胶样品均匀铺于硅胶层上，并在其上覆盖一层石英砂。

先以石油醚100 mL润洗层析柱，随后采用石油醚-乙酸乙酯体系作为展开剂，并根据实际情况调节极性。使用试管收集流出液，取样点于薄层板，在紫外灯下观察荧光轨迹，以确定目标产物。

将含目标产物的流出液合并并转移至洁净梨形烧瓶，经旋转蒸发浓缩得到白色固体3aa。取氘代氯仿约0.5 mL加入烧瓶，振荡溶解后转移至核磁管，进行核磁共振氢谱测试。

图 9 硝酮与烯亚砜的反应

2 结果与分析

2.1 反应过程检测

2.1.1 硝酮的制备

苯甲醛、N-甲基羟胺盐酸盐和碳酸氢钠在乙醇中反应，经后处理得到淡黄色晶体2a。薄层色谱检测中，a为苯甲醛轨迹，b为最终产物轨迹；在石油醚-乙酸乙酯体积比1:1条件下，反应18 h后可观察到产物轨迹。

图 10 化合物2a的薄层色谱检测

2.1.2 亚砜与硝酮的反应

亚砜1a与硝酮2a在甲苯中反应生成橙黄色液体，经柱层析分离和旋转蒸发后得到白色固体3aa。薄层色谱检测中，a为亚砜轨迹，b为硝酮轨迹，c为反应体系轨迹，d为最终产物轨迹；在石油醚-乙酸乙酯体积比5:1条件下，反应4 h后可观察到目标产物轨迹。

图 11 化合物3aa的薄层色谱检测

2.2 底物拓展

在标准反应条件下，本文从电子效应与空间效应两个维度对芳甲酰基侧进行了初步底物拓展。卤素取代包括邻、间、对位氟以及对位氯、溴；此外还考察了给电子甲基和甲氧基，以及1-萘基、2-萘基等稠合芳环底物，并获得相应β-磺内酰胺产物。这些结果表明，该反应对不同电子性质和一定程度的空间位阻具有定性兼容性。需要指出的是，现有实验记录仅明确给出了代表性产物约55%的收率，尚未列出所有底物逐一对应的分离收率和非对映体比例，因此本节主要讨论“能否发生反应”的定性规律，暂不对不同取代基之间的收率高低作无数据支持的排序。底物范围见图12。

图 12 β-磺内酰胺底物拓展

2.3 产物表征结果

产物 3aa：rel-(3R,4S)-4-苯基羰基-2-甲基-3-苯基-1λ⁶-1,2-硫杂氮杂环丁烷-1,1-二酮

白色固体；¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）：δ = 8.11–8.00（m，2H），7.69–7.62（m，1H），7.61–7.57（m，2H），7.53（t，J = 7.8 Hz，2H），7.47–7.38（m，2H），7.39–7.33（m，1H），5.59（d，J = 6.6 Hz，1H），4.87（d，J = 6.5 Hz，1H），2.79（s，3H）。

产物 3ab：rel-(3R,4S)-4-[(2-氟苯基)羰基]-2-甲基-3-苯基-1λ⁶-1,2-硫杂氮杂环丁烷-1,1-二酮

白色固体；¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）：δ = 7.99（td，J = 7.7，1.8 Hz，1H），7.68–7.55（m，3H），7.47–7.35（m，3H），7.34–7.28（m，1H），7.21（ddd，J = 11.4，8.4，1.1 Hz，1H），5.64（dd，J = 6.0，2.9 Hz，1H），4.93（dd，J = 6.0，1.5 Hz，1H），2.78（s，3H）。¹³C NMR（101 MHz，CDCl₃）：δ = 183.4（d，J_F-C = 2.1 Hz），161.2（d，J_F-C = 256.5 Hz），136.8（d，J_F-C = 9.6 Hz），135.8，131.2（d，J_F-C = 1.6 Hz），129.24，129.20，126.9，125.1（d，J_F-C = 3.3 Hz），123.3（d，J_F-C = 10.8 Hz），117.0（d，J_F-C = 23.0 Hz），86.2，53.8，30.9。¹⁹F NMR（376 MHz，CDCl₃）：δ = -109.10。

产物 3ac：rel-(3R,4S)-4-[(3-氟苯基)羰基]-2-甲基-3-苯基-1λ⁶-1,2-硫杂氮杂环丁烷-1,1-二酮

白色固体；¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）：δ = 7.83（dt，J = 7.8，1.3 Hz，1H），7.77–7.71（m，1H），7.62–7.56（m，2H），7.56–7.50（m，1H），7.48–7.31（m，4H），5.55（d，J = 6.5 Hz，1H），4.86（d，J = 6.5 Hz，1H），2.80（s，3H）。¹³C NMR（101 MHz，CDCl₃）：δ = 184.6（d，J_F-C = 2.5 Hz），161.8（d，J_F-C = 250.1 Hz），136.7（d，J_F-C = 6.5 Hz），135.5，131.2（d，J_F-C = 7.8 Hz），129.3，126.7，126.9，124.5（d，J_F-C = 3.1 Hz），122.1（d，J_F-C = 21.6 Hz），115.2（d，J_F-C = 22.9 Hz），82.6，53.9，31.3。¹⁹F NMR（376 MHz，CDCl₃）：δ = -110.1。

产物 3ad：rel-(3R,4S)-4-[(4-氟苯基)羰基]-2-甲基-3-苯基-1λ⁶-1,2-硫杂氮杂环丁烷-1,1-二酮

白色固体；¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）：δ = 8.17–8.01（m，2H），7.66–7.56（m，2H），7.48–7.33（m，3H），7.20（t，J = 8.5 Hz，2H），5.55（d，J = 6.5 Hz，1H），4.85（d，J = 6.5 Hz，1H），2.79（s，3H）。¹³C NMR（101 MHz，CDCl₃）：δ = 184.1，165.6（d，J_F-C = 258.4 Hz），135.6，131.5（d，J_F-C = 9.9 Hz），131.3（d，J_F-C = 2.9 Hz），129.29，129.26，126.8，116.6（d，J_F-C = 22.4 Hz），82.5，53.9，31.3。¹⁹F NMR（376 MHz，CDCl₃）：δ = -101.1。

产物 3ae：rel-(3R,4S)-4-[(4-氯苯基)羰基]-2-甲基-3-苯基-1λ⁶-1,2-硫杂氮杂环丁烷-1,1-二酮

白色固体；¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）：δ = 8.04–7.93（m，2H），7.60–7.56（m，2H），7.53–7.49（m，2H），7.47–7.34（m，3H），5.54（d，J = 6.5 Hz，1H），4.84（d，J = 6.5 Hz，1H），2.80（s，3H）。¹³C NMR（101 MHz，CDCl₃）：δ = 184.6，141.8，135.5，133.1，130.0，129.8，129.30，129.29，126.7，82.5，53.9，31.3。

产物 3af：rel-(3R,4S)-4-[(4-溴苯基)羰基]-2-甲基-3-苯基-1λ⁶-1,2-硫杂氮杂环丁烷-1,1-二酮

白色固体；¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）：δ = 7.94–7.87（m，2H），7.74–7.64（m，2H），7.61–7.56（m，2H），7.48–7.34（m，3H），5.53（d，J = 6.5 Hz，1H），4.84（d，J = 6.5 Hz，1H），2.79（s，3H）。¹³C NMR（101 MHz，CDCl₃）：δ = 184.8，135.5，133.5，132.8，130.7，130.0，129.3，126.7，82.5，53.9，31.3。

产物 3ah：rel-(3R,4S)-2-甲基-4-[(4-甲基苯基)羰基]-3-苯基-1λ⁶-1,2-硫杂氮杂环丁烷-1,1-二酮

白色固体；¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）：δ = 8.10–7.84（m，2H），7.62–7.56（m，2H），7.46–7.40（m，2H），7.39–7.36（m，1H），7.35–7.31（m，2H），5.57（d，J = 6.5 Hz，1H），4.86（d，J = 6.6 Hz，1H），2.79（s，3H），2.43（s，3H）。¹³C NMR（101 MHz，CDCl₃）：δ = 185.1，146.4，135.8，132.4，130.1，129.2，129.1，128.8，126.7，82.6，53.9，31.4，21.9。

产物 3ai：rel-(3R,4S)-4-[(4-甲氧基苯基)羰基]-2-甲基-3-苯基-1λ⁶-1,2-硫杂氮杂环丁烷-1,1-二酮

白色固体；¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）：δ = 8.10–7.96（m，2H），7.64–7.55（m，2H），7.47–7.32（m，3H），7.04–6.89（m，2H），5.54（d，J = 6.6 Hz，1H），4.86（d，J = 6.5 Hz，1H），3.88（s，3H），2.79（s，3H）。¹³C NMR（101 MHz，CDCl₃）：δ = 183.8，165.1，135.9，131.2，129.2，129.1，127.9，126.7，114.6，82.4，55.7，53.9，31.4。

产物 3aj：rel-(3R,4S)-2-甲基-4-(萘-2-基羰基)-3-苯基-1λ⁶-1,2-硫杂氮杂环丁烷-1,1-二酮

白色固体；¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）：δ = 8.57（s，1H），8.08（dd，J = 8.7，1.9 Hz，1H），8.05–8.01（m，1H），7.95（d，J = 8.7 Hz，1H），7.89（d，J = 8.1 Hz，1H），7.69–7.55（m，3H），7.49–7.35（m，2H），5.75（d，J = 6.6 Hz，1H），4.93（d，J = 6.5 Hz，1H），2.83（s，3H）。¹³C NMR（101 MHz，CDCl₃）：δ = 185.5，136.4，135.8，132.5，132.3，131.4，130.1，129.6，129.4，129.3，129.2，127.9，127.3，126.8，123.4，82.6，54.0，31.4。

产物 3ak：rel-(3R,4S)-2-甲基-4-(萘-1-基羰基)-3-苯基-1λ⁶-1,2-硫杂氮杂环丁烷-1,1-二酮

白色固体；¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）：δ = 9.07（d，J = 8.7 Hz，1H），8.27–8.02（m，2H），7.90（dd，J = 8.1，1.4 Hz，1H），7.74–7.54（m，5H），7.48–7.42（m，2H），7.41–7.36（m，1H），5.76（d，J = 6.5 Hz，1H），4.94（d，J = 6.5 Hz，1H），2.82（s，3H）。¹³C NMR（101 MHz，CDCl₃）：δ = 187.4，135.88，135.86，134.1，131.4，130.9，130.7，129.3，129.3，129.2，128.8，127.1，126.8，125.8，124.6，84.1，54.7，31.3。

产物 3al：rel-(3R,4S)-2,N-二甲基-1,1-二氧亚基-3,N-二苯基-1λ⁶-1,2-硫杂氮杂环丁烷-4-甲酰胺

白色固体；¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）：δ = 7.52–7.41（m，5H），7.40–7.33（m，3H），7.24（d，J = 7.2 Hz，2H），4.78（d，J = 6.3 Hz，1H），4.64（d，J = 6.3 Hz，1H），3.37（s，3H），2.69（s，3H）。

2.3.1 底物取代基效应与反应选择性分析

从电子效应看，F、Cl、Br等卤素取代底物能够进入反应，同时CH₃和OCH₃等给电子取代底物也能够得到相应产物，说明该体系在当前考察范围内并未表现出对单一电子类型底物的绝对依赖。不过，卤素取代同时包含诱导效应和可能的共振效应，不能仅按“吸电子基”作简单归类；且目前缺少各底物在相同尺度、相同纯化标准下的逐一分离收率，因此尚不能得出“电子贫化降低收率”或“给电子基提高收率”的确定结论。结合前述推测机理，取代基既可能影响亚砜热消除生成α-酮基烯亚砜的速率，也可能改变该中间体C=S单元的反应性和稳定性，最终收率可能是多个步骤共同作用的结果，而不一定与单一Hammett电子参数呈简单线性关系。

从空间效应和取代位置看，2-、3-和4-氟苯基对应产物3ab、3ac和3ad均获得并完成谱学表征，表明取代位置变化在当前范围内可以被体系容忍。邻位氟底物仍能形成目标产物，说明较小的邻位取代并未造成完全的空间阻断；1-萘基和2-萘基底物亦分别给出3ak和3aj，进一步说明增大的芳环体积及共轭体系仍具有一定兼容性。尽管如此，不能仅凭“产物能够获得”判断位阻对反应速率和收率没有影响。若环加成阶段需要硝酮接近烯亚砜的C=S单元，则邻位或稠环结构仍可能增加进攻构象的能垒。后续应采用邻/间/对位成套底物，在完全相同条件下记录分离收率、转化率及初始反应速率，才能定量判断位阻效应。

从选择性看，本文对各代表性产物采用rel-(3R,4S)表示所绘示的相对构型，而不主张其绝对构型已被确定。各产物四元环两个次甲基质子的耦合常数大体集中于6.3～6.6 Hz，且所列¹H NMR数据未报告明显的第二套非对映异构体信号，提示主要产物的谱学特征具有一定一致性。但仅凭耦合常数不能可靠确定相对构型，也不能证明反应具有完全非对映选择性；目前尚缺粗产物dr值、NOE/NOESY及单晶X射线衍射证据。后续应对粗反应液进行¹H NMR积分或色谱分析以给出dr，并选择至少1个代表性产物通过NOE/NOESY或单晶衍射确认相对构型。

综上，现有结果仅支持底物兼容性的定性判断，尚不足以建立取代基与收率或选择性之间的定量关系。

2.4 核磁共振谱图

图 13 产物3aa的核磁共振氢谱

图 14 产物3ab（2-氟苯基）的核磁共振氢谱

图 15 产物3ab（2-氟苯基）的核磁共振碳谱

图 16 产物3ab（2-氟苯基）的核磁共振氟谱

图 17 产物3ac（3-氟苯基）的核磁共振氢谱

图 18 产物3ac（3-氟苯基）的核磁共振碳谱

图 19 产物3ac（3-氟苯基）的核磁共振氟谱

图 20 产物3ad（4-氟苯基）的核磁共振氢谱

图 21 产物3ad（4-氟苯基）的核磁共振碳谱

图 22 产物3ad（4-氟苯基）的核磁共振氟谱

图 23 产物3ae（4-氯苯基）的核磁共振氢谱

图 24 产物3ae（4-氯苯基）的核磁共振碳谱

图 25 产物3af（4-溴苯基）的核磁共振氢谱

图 26 产物3af（4-溴苯基）的核磁共振碳谱

图 27 产物3ah（4-甲基苯基）的核磁共振氢谱

图 28 产物3ah（4-甲基苯基）的核磁共振碳谱

图 29 产物3ai（4-甲氧基苯基）的核磁共振氢谱

图 30 产物3ai（4-甲氧基苯基）的核磁共振碳谱

图 31 产物3aj（萘-2-基）的核磁共振氢谱

图 32 产物3aj（萘-2-基）的核磁共振碳谱

图 33 产物3ak（萘-1-基）的核磁共振氢谱

图 34 产物3ak（萘-1-基）的核磁共振碳谱

图 35 产物3al的核磁共振氢谱

3 讨论

3.1 可能的反应机理

结合含杂芳基 phenacyl sulfoxide 的热解研究以及近年来 α-酮基烯亚砜（α-keto sulfine）化学的报道，本反应的第一阶段可推测为芳甲酰基-1-甲基四氮唑亚砜 1 在加热条件下发生热消除，原位生成 α-酮基烯亚砜 I。Morita 等发现，含四氮唑等杂芳基的 phenacyl sulfoxide 热解时能够形成 sulfine，并可被共轭二烯捕获；后续研究进一步证明，含 1-甲基-1H-四氮唑的芳甲酰甲基亚砜可通过热解消除产生 α-酮基 sulfine，并参与多种加成或环化反应^[17-20]。据此，本文体系中 1a 在 80 ℃下可视为烯亚砜的“储存型前体”，其热解过程伴随 α-C–H 键断裂及 S–四氮唑基键断裂，最终释放 1-甲基四氮唑并形成 ArCO–CH=S=O 型中间体 I。该解释与本实验无需另加强碱、金属催化剂或氧化剂即可发生后续成环的现象相吻合。

在第二阶段，硝酮 2 可作为典型 1,3-偶极体与 I 的 C=S 键发生区域选择性环加成。根据最终 β-磺内酰胺中 S–N–C–C 四元环的原子连接关系，本文提出如下工作假说：硝酮的 O–N–C 片段首先跨越烯亚砜的 C=S 键发生高度异步的 formal [3+2] 环加成，形成含 O–N–C–C–S 骨架的五元环中间体 II；随后经 N–O 键断裂、氧向硫中心转移以及分子内 S–N 成键，实现五元环向四元 β-磺内酰胺骨架的环缩。从原子守恒角度看，该模型能够解释产物中硫原子由单个 S=O 转化为 SO₂ 单元：第二个氧原子可合理地来源于硝酮氧。需要强调的是，目前尚未直接观察到中间体 II，也未进行同位素示踪，因此该过程应作为“推测机理”而非已证实机理。经典亚胺/烯砜的 sulfa-Staudinger 成环通常被解释为逐步的磺酰化、去质子化和闭环过程^[21]；而本文反应物为 S(IV) 烯亚砜与硝酮，不能简单等同于传统 sulfa-Staudinger 反应。后续可通过低温或原位核磁捕获中间体、使用 ¹⁸O 标记硝酮以及 DFT 计算进一步验证氧转移和环缩路径。

图 36 芳甲酰基-1-甲基四氮唑亚砜与硝酮生成β-磺内酰胺的推测反应机理

3.2 底物取代基效应及与已有 β-磺内酰胺方法的比较

本文底物拓展表明，卤素、给电子基及萘基底物在当前条件下均可形成相应产物，说明该反应具有一定的电子与空间兼容性。但因缺少各底物逐一的分离收率、转化率和dr数据，目前只能确认“能够成环”，尚不能建立取代基电子效应或位阻效应与反应效率、非对映选择性之间的定量关系。因此，下文比较主要围绕反应条件、底物证据完整度、操作安全性及方法局限展开。

与已有方法相比，Rai等报道的醛亚胺/磺酸[2+2]环加成可在温和条件下以35%～93%的收率得到β-磺内酰胺，并表现出完全的cis非对映选择性^[14]，其收率和立体选择性数据比本文当前底物矩阵更完整。经典sulfa-Staudinger体系的系统研究进一步表明，底物电子性质能够显著改变成环竞争路径：亚胺C端吸电子取代可促进关键两性离子中间体异构化而增加trans选择性，而给电子取代更有利于直接闭环形成cis产物；磺酰氯取代基的电子性质同样能够改变环化速率和顺/反比例^[23-24]。这些结果说明“取代基效应”不仅应通过最终收率评价，还应同时考察非对映选择性。需要强调的是，本文反应经历的是原位α-酮基烯亚砜与硝酮的成环过程，并非传统亚胺/磺酰氯sulfa-Staudinger反应，因此上述规律只能作为对照，不能直接套用于本文体系。

从操作与安全性看，本方法的成环步骤不需要额外加入金属催化剂、强碱或专门的活化试剂，活泼的 α-酮基烯亚砜在反应体系内原位生成并即时被硝酮捕获，避免了对高活性中间体的分离和储存；与使用腐蚀性、吸湿性磺酰氯的经典路线相比，试剂体系相对简化^[4-6,14]。同时也应客观看到，本方法仍需预先制备四氮唑亚砜前体，反应采用甲苯并在 80 ℃耐压管中加热，且产物需柱层析纯化，因此在规模化、安全性和绿色化方面尚有优化空间。综合而言，本方法现阶段的优势是“无需外加催化/活化体系、烯亚砜原位生成、可直接构建含酰基 β-磺内酰胺”，不足则是“代表性收率中等、需加热封管、硝酮底物范围及立体控制尚未系统展开”。这一比较能够更准确地界定本方法相对于已有路线的创新点与适用边界。

从底物广度来看，Chinthakindi等的乙烯基磺酰氟路线能够由商业芳基/杂芳基硼酸构建多种前体并一锅转化为β-磺内酰胺^[13]；2025年报道的silica gel促进SuFEx方法则已在26种一级胺（包括药物和天然产物衍生底物）上验证，并总体获得高收率^[22]。与这些成熟方法相比，本文当前底物数量和定量数据仍较有限，但其特色在于通过原位生成α-酮基烯亚砜，直接构建带有酰基取代的β-磺内酰胺，并且成环步骤无需外加金属催化剂、强碱或专门活化剂。后续最有价值的优化方向不是简单增加若干孤立底物，而是建立成套电子系列（如p-OMe、p-Me、H、p-F、p-Cl、p-CF₃、p-NO₂）和位阻系列（o-/m-/p-取代、1-/2-萘基），同步报告分离收率、转化率和dr，并在数据量允许时尝试Hammett相关分析，从而把目前的“定性兼容性”提升为可量化的结构-反应性关系。

4 结论

（1）建立了以芳甲酰基-1-甲基四氮唑亚砜为烯亚砜前体、与硝酮反应制备β-磺内酰胺的新型合成路线。

（2）反应在甲苯中于80 ℃进行4 h，经柱层析分离可获得多种β-磺内酰胺衍生物，代表性产率约为55%。

（3）结合文献先例，推测芳甲酰基-1-甲基四氮唑亚砜热消除生成α-酮基烯亚砜，随后与硝酮成环并经氧转移/环缩形成β-磺内酰胺。F、Cl、Br、CH₃、OCH₃及萘基底物均可生成相应产物，显示一定的电子与空间兼容性；但缺少逐一分离收率和dr数据，尚不能建立定量取代基效应。该方法的成环步骤无需额外金属催化剂、强碱或专门活化剂，但代表性收率约55%、需80 ℃封管加热，底物广度与立体选择性仍需进一步完善。

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